В 1701 г. боярин Ф.А. Головин напротив Лефортовского дворца и ниже по левому берегу Яузы приобрел имение, где создал знаменитый Головинский сад с прудами и дворцом (сейчас парк Московского военного округа, а в построенном здесь позже в 1773-1796 гг. Екатерининском дворце располагается Военная Академия Вооруженных Сил РФ).

Павел I - большой любитель военной муштры, превратил Лефортово в военный городок. Екатерининский дворец стал казармой (позже здесь были 1-й и 2-й кадетские корпуса, где воспитывались художник Федотов и писатель Куприн), были построены кирпичные Красные казармы, давшие название главной улице - Красноказарменной. Против дворца был создан армейский плац, для чего вырубили часть созданной царицей Анной Иоанновной Анненгофской рощи (остальную часть рощи уничтожил ураган в июле 1904 г., теперь здесь студенческий городок МЭИ, тюрьма, хлебозавод, жилые дома и др.).

Лефортовский военный городок существует и ныне. Здесь находятся Общевойсковая академия, военный университет, Дом офицеров, музей внутренних войск МВД и др. Здесь же в 1880 г. была построена знаменитая Лефортовская тюрьма. Неподалеку, в так называемых «американских» домах, до войны проживал главный палач Москвы, «исполнитель приговоров», майор Завязкин, которого за частые буйства хорошо знали местные жители. Летом 1941 г. Сталин отдал приказ: ни один политический заключенный не должен был попасть к врагу. После прорыва фронта немцами 15 октября 1941 г. в Москве началась паника, прекратившаяся 19 октября с приходом сибирских дивизий. Расстрелянных в эти дни политических заключенных свозили к невысокой кирпичной стене Рогожского кладбища, прямо с машин перебрасывали через стену в специально вырытый ров и засыпали.

Одновременно с Рогожским кладбищем во время чумы 1771 г. было открыто и другое кладбище в Лефортове - Немецкое - на Введенских горах. Здесь покоятся многие знаменитые люди, начиная от генералов Лефорта и Гордона и кончая популярнейшими артистами.

В 1797 году Павел I обратил внимание на зловоние, распространяемое Яузой и заставил вычистить берега реки, запретил слив нечистот и приказал обеспечить свободное течение реки. Дело в том, что за Яузой в Лефортове жили труженики ассенизационного обоза - золотари. Отсюда и появились названия "Золотая" улица (около станции Сортировочная) и "Золотой" Рожок - ручей Рожок, впадающий слева в Яузу, и, соответственно, Золоторожские: улица, вал и переулки.

В XIX веке вокруг Лефортова стали возникать как небольшие, так и крупные промышленные предприятия промышленного назначения. Например, в 1873 г. рядом со станцией Сортировочная Московско-Рязанской железной дороги построили котельный механический медно-аппаратный и литейный завод товарищества А.К.Дангауэра и В.В.Кайзера (ныне завод "Компрессор"). С 1883 г. работает сталелитейный завод Тов-ва Московского металлического общества (бывший Ю.П.Гужона, ныне завод "Серп и Молот").С 1896 г. у станции Сортировочная работает Московский Семеновский сталелитейный завод (с 1911 г. - завод "Шестерня-Цитроэн", а ныне завод "Мосгидропривод".). В феврале 1912 г. начал работать завод АО "Русских кабельных металлопрокатных заводов" (ныне "Москабельмет").

В годы довоенных пятилеток Лефортово превратилось в промышленную окраину Москвы. Наряду с традиционными предприятиями бытового обслуживания: хлебозаводами, магазинами, рынками, автобазами и т.д., здесь были созданы вновь базы двух крупных отраслей промышленности: авиации (ЦАГИ, КБ Туполева, НИИ авиационного моторостроения и авиационного топлива и масел) и электротехники (Всесоюзный электротехнический институт, Московский энергетический институт, электротехнический институт связи, около десятка НИИ и заводов радиоэлектронного приборостроения).

Рядом с предприятиями вырастали поселки рабочих, вначале засыпные бараки, которые потом сменили вполне современные многоэтажные здания. Трамвай пришел в Лефортово еще до 1-й Мировой войны, но только до госпиталя. В конце 20-х годов его продлили до Дангауэровской слободки. В то же время продлили и линию от Рогожской заставы вдоль по Владимирскому шоссе (Энтузиастов) до Владимирского поселка.

В 1943 г. электричка стала останавливаться на платформе "Новая", взяв на себя основной людской поток из города к промышленным предприятиям Лефортова. Окончательно транспортный вопрос был решен только в 1979 г. с вводом станции метро "Авиамоторная".

Во время Великой Отечественной войны на фронтах воевали 8 типов самолетов, созданных коллективом А.Н. Туполева. Завод "Компрессор" совместно с заводами им. Войтовича, ВЭИ и др. выпускали РСЗО ("Катюши"). Артиллерийские части были вооружены приборами управления огнем и прожекторами, созданными в Лефортове. В тяжелые дни осени 1941 г. ученые военной академии Химзащиты создали самовоспламеняющуюся жидкость «коктейль Молотова», заливавшуюся в бутылки, ими подрывали танки противника.

Автобусный парк № 2 отправил на Ладогу колонну в 40 автобусов для обеспечения "дороги жизни" для блокадного Ленинграда.

Велики достижения трудовых коллективов Лефортова и в послевоенные годы. Решающий вклад в освоение космоса сделали НИИ космического приборостроения, гигроскопии, радиоэлектроники, КБ МЭИ, заводы № 192, 706 и другие предприятия. В успехах нашего телевидения львиная доля трудов Московского научно-исследовательного телевизионного института. Глобальная система контроля воздушного пространства и управления движением летательных объектов создана в Лефортово.