Член ЦИК СССР 1—6 созывов, кандидат в члены ЦК ВКП(б) (1921—1922), член ЦК ВКП(б) (1922—1923, 1927—1935), член Политбюро ЦК ВКП(б) (1927—1935), член Оргбюро ЦК ВКП(б) (1922—1923, 1934—1935), секретарь ЦК ВКП(б) (1922—1923), член ЦКК ВКП(б) (1923—1927).

Валериан Куйбышев родился в многодетной семье 25 мая (6 июня) 1888 года в городе Омске Акмолинской области Российской империи, где служил офицером Омского гарнизона его отец, Владимир Яковлевич. В 1889 году Владимир Яковлевич был назначен уездным воинским начальником в Кокчетав — городок на севере Акмолинской области, юго-западнее Омска; вся семья капитана Куйбышева переехала в Кокчетав. Детские годы Валериан провел в Кокчетаве. Отец подполковник Владимир Яковлевич Куйбышев служил начальником воинской команды в городе Тюмени Тобольской губернии, где и умер утром 24 ноября 1909 года от «удара».

В августе 1898 года десятилетний Валериан вернулся в родной город Омск — он был зачислен в Сибирский кадетский корпус. Как сын военного, он поступил на полное государственное обеспечение.

В 1903 году, ещё будучи воспитанником шестого класса кадетского корпуса, Валериан стал членом нелегального социал-демократического кружка. Первые такие кружки возникли в Омске в 1896—1897 годах. У их истоков стояли политические ссыльные. Дядя по материнской линии — Александр Гладышев — всего на четыре года старше Куйбышева, заразил его интересом к революционным идеям. В Кокчетаве отбывал ссылку член петербургской благоевской группы В. Г. Харитонов.

В июле 1900 года Валериан Куйбышев впервые доставил из Омска в Кокчетав революционные прокламации. Затем в городе была создана подпольная типография, в июле 1904 года — первый кружок по пропаганде марксизма среди молодёжи.

В 1904 году, в шестнадцатилетнем возрасте, вступил в Российскую социал-демократическую рабочую партию (РСДРП). Его отец в это время участвовал в русско-японской войне 1904—1905 годов, где был ранен и контужен.

В 1905 году, в возрасте семнадцати лет, Валериан Куйбышев окончил Сибирский кадетский корпус в Омске, после чего отправился в Санкт-Петербург, где поступил в Военно-медицинскую академию. С осени 1905 года жил в Санкт-Петербурге и в свободное от занятий время выполнял технические обязанности в городской организации РСДРП: перевозил нелегальную литературу, доставлял из Финляндии взрывчатые вещества и оружие. В начале 1906 года попал под надзор полиции Российской империи за участие в студенческом протесте против кровавой расправы 9 января 1905 года над мирной рабочей демонстрацией, несколько раз подвергался допросам, и, в результате, был исключён из академии.

В марте 1906 года Куйбышев уехал к родителям в сибирский город Кузнецк, куда к тому времени по долгу службы был переведён его отец. За время пребывания в Кузнецке Валериан успел организовать нелегальный социал-демократический кружок. При его участии в доме купца Фонарёва была установлена подпольная типография, выпустившая несколько агитационных листовок.

Осенью 1906 года скрывался от полиции в Омске, но в ноябре за активную революционную деятельность и хранение нелегальной литературы был арестован и заключён в тюрьму. С ноября 1906 года по февраль 1907 года пробыл под следствием. В марте 1907 года военно-окружной суд оправдал Куйбышева, но омский генерал-губернатор выслал его под гласный полицейский надзор в город Каинск Томской губернии, где тогда служил его отец (современный адрес их дома: Россия, Новосибирская область, г. Куйбышев, ул. Свердлова, д. 28). До Каинска Валериан не доехал, задержавшись в апреле 1907 года в Томске, где стал членом агитгруппы. Группа вела агитационную работу среди солдат гарнизона и рабочих. Организовал на станции Тайга забастовку рабочих. Летом 1907 года в Каинске и Барабинске организовывал революционные кружки, вёл пропаганду, налаживал получение нелегальной литературы и печатание прокламаций. Потом, под угрозой нового ареста, перебрался в Петропавловск, где выпустил четыре номера партийной легальной газеты.

В феврале 1908 года был задержан и помещён в тюрьму. В июле того же года сбежал из тюрьмы в Санкт-Петербург, где уже 11 июля был арестован. Спустя месяц, проведённый в «Крестах», был этапирован в Каинск, где жил как административно-ссыльный.

30 апреля 1909 года Куйбышев был арестован как адресат, на чьё имя из Киева пришла посылка с нелегальной литературой. Заключён в каинскую тюрьму, но в середине мая переведён в томскую. Однако, из-за недостатка улик был оправдан и освобождён.

Осенью 1909 года Куйбышев поступил в Томский университет на юридический факультет. Проучился до начала 1910 года, и в итоге был отчислен за революционную деятельность в качестве руководителя военной организации томского комитета РСДРП. В феврале 1910 года вновь был арестован, уже в четвёртый раз. Пять месяцев находился под следствием, пребывая в томской тюрьме, затем выслан на два года в Нарым. Там вместе с Яковом Свердловым создал большевистскую организацию.

В мае 1912 года бежал в Омск, где через месяц был задержан и после почти годичного заключения в томской тюрьме выслан в Тамбов под гласный полицейский надзор. Бежал из города, с июля 1913 по июль 1914 года вёл революционную работу в Санкт-Петербурге, Вологде, Харькове.

В июле 1914 года был выслан в село Тутура Верхоленского уезда Иркутской губернии. Весной 1916 года бежал, в том же году был арестован и приговорён к ссылке сроком на пять лет в Туруханский край. До места ссылки не доехал. В Самаре В. В. Куйбышев оказался в марте 1916 г., бежав из иркутской ссылки. Работал табельщиком в пекарне, конторщиком в кооперативе «Самопомощь», фрезеровщиком на Трубочном заводе. 18 сентября 1916 г. был арестован за подготовку Поволжской конференции большевиков и 7 февраля 1917 г. выслан в Туруханский край. В селе Казачинском был освобождён после Февральской революции 1917 года.

В 1917 году Валериан Куйбышев приехал в Самару, где возглавил Самарскую организацию РСДРП и был избран председателем Совета. В октябре 1917 года участвовал в установлении советской власти в Самаре, был председателем Самарского революционного комитета и губернского комитета партии большевиков. Во время обстрела обороняющейся Самары войсками Чехословацкого легиона 8 июня 1918 года Валериан Куйбышев вместе с руководством спешно эвакуировался в Симбирск. И вернулся в Самару уже после падения поддерживаемого чехословаками правительства КОМУЧа, в октябре того же года. После возвращения жил вместе с другими большевиками в доходном доме купца Покидышева на улице Саратовской. Во время Гражданской войны 1918—1920 годов был комиссаром и членом революционного военного совета 1-й и 4-й армий (РККА), руководил Самарской партийной организацией.

С 1919 года Валериан Куйбышев стал членом Реввоенсовета (РВС) Южной группы Восточного фронта РККА, воевавшей против войск правительства адмирала Колчака, руководил обороной Астрахани, затем руководил войсками в Средней Азии. Член РВС XI армии Туркестанского фронта, зам. председателя Комиссии ВЦИК и СНК РСФСР по делам Туркестана (1919—1920).

После Гражданской войны Валериан Куйбышев работал на руководящей профсоюзной и хозяйственной работе. В декабре 1920 избран членом Президиума ВЦСПС, руководил экономическим отделом. С апреля 1921 г. — член Президиума ВСНХ и с ноября начальник Главэлектро; руководил практическим осуществлением плана ГОЭЛРО. В 1923— 26 гг. — нарком РКИ, заместитель председателя СНК и СТО. С 1926 г. — председатель ВСНХ.

С ноября 1930 г. возглавил вместо Г.М. Кржижановского Госплан СССР, одновременно стал заместителем председателя СНК и СТО. В.В. Куйбышев непосредственно участвовал в составлении народно-хозяйственных планов 1-й и 2-й пятилеток. С февраля 1934 председатель Комиссии советского контроля, с мая 1934 1-й заместитель председателя СНК и СТО. Один из инициаторов 1-го издания БСЭ, член Главной редакции. Делегат 7,8,12-17-го съездов партии. На 10-м съезде РКП(б) избран кандидатом в члены ЦК партии, на 11-м съезде член ЦК РКП(б), в апреле 1922 секретарём ЦК РКП(б). На 12-м съезде избран членом ЦКК, был председателем ЦКК РКИ (1923-26). На 15-17-м съездах партии избирался членом ЦК ВКП(б); с 1927 г. — член Политбюро ЦК ВКП(б).

Был одним из ближайших сподвижников и советников по вопросам экономики И. В. Сталина.

В феврале-апреле 1934 г. председатель правительственной комиссии по оказанию помощи челюскинцам.

В ноябре 1934 г. добился от Политбюро ЦК ВКП(б) создания Политкомиссии ЦК для «борьбы с байско-кулацким сопротивлением» в Узбекистане и сам вошёл в её состав. Политкомиссия имела право утверждать приговоры к расстрелу.

Женат был несколько раз. Первой его супругой стала Пана Афанасьевна Стяжкина (1890—1962), член РСДРП с 1908, которая одновременно с В. В. Куйбышевым находилась в ссылке, в селе Тутуры Верхоленского уезда, Иркутской губернии. Помогала мужу в редактировании статей и подготовке стихотворений для рукописного журнала «Елань» (конец 1915 — начало 1916 года). Ей посвящены стихотворные строки Куйбышева в «Грёзах» (1915). Весной 1916 г., через три недели после побега В. В. Куйбышева, бежала к нему в Самару, где снова попала под арест. 3 марта 1917 г. родила в тюрьме сына Владимира, едва не погибнув в послеродовой горячке. При чехах и Комуче — в самарском подполье. С 1921 г. — в Москве.

Сын Владимир окончил ФЗУ, стал слесарем, затем окончил морской техникум, проходил практику на пароходе «Буг». Куйбышев заботился о сыне, несмотря на то, что расстался с его матерью спустя месяц после рождения, высылал деньги на различные нужды сына. Владимир в конце 1920-х-начале 1930-х часто приезжал к отцу в Москву, вместе проводили выходные на даче, ездили в отпуск в Крым. В воспоминания Владимир Валерианович писал: «Отец хотел приучить меня к труду и приобщить к рабочей среде. В ФЗУ я учился, работал и стал квалифицированным слесарем». В дальнейшем работал архитектором и скульптором, соавтор памятника отцу в г. Кокшетау.

Второй женой Валериана Куйбышева стала Евгения Соломоновна Коган (1886—1938), член РСДРП с 1907, кавалер ордена Ленина (1931). С Куйбышевым она вступила в близкие отношения в 1917 г. в Самаре, где Коган работала секретарём самарского губкома РСДРП, председателем которого был В. В. Куйбышев. Отношения продолжались до отъезда Куйбышева из Самары в 1919 г., но зарегистрированы не были. В 1919 г. Е. С. Коган родила дочь Галину. Галина часто гостила у отца, который старался все свободное время проводить с семьёй и детьми. Они часто переписывались, в её письмах отцу есть упоминание о некоем написанном ею произведении о революционной деятельности Куйбышева, её стихи об индустриализации, переписка по поводу политических событий в стране.

Третьей женой стала Галина Александровна Трояновская — дочь Александра Антоновича Трояновского и Елены Фёдоровны Розмирович.

Ольга Андреевна Лежава (1901—1984) стала последней (и единственной официальной) женой Куйбышева. Брак продлился с 1928 года по 1935 год, до самой смерти мужа. Была заместителем директора по научной работе Центрального научно-исследовательского института лубяных волокон Министерства лёгкой промышленности СССР. Является одним из авторов биографии Валериана Владимировича Куйбышева, вышедшей в 1966 году.

Во время «большого террора» были расстреляны его бывшая вторая жена Евгения Коган и брат Николай Куйбышев.

Куйбышев скоропостижно скончался 25 января 1935 года, в возрасте сорока шести лет, в своём рабочем кабинете. Официальная версия смерти — закупорка тромбом правой коронарной артерии сердца. На похоронах присутствовало высшее Советское руководство. Тело было кремировано, урна с прахом была замурована в Кремлёвской стене.

Позже в Календаре-справочнике за 1941 год в краткой биографии Куйбышева было написано: «Враги народа, ненавидя этого несгибаемого большевика, умертвили его».