Основанный в 1360 году «на Остожье» по воле митрополита Московского Алексия, Зачатьевский монастырь считается самой старой женской обителью в Москве. Первый его деревянный храм был освящен во имя Зачатия святой Анны – отсюда и название. Позднее добавился престол во имя Алексия Человека Божия, в память об основателе обители. Однако сначала она была опустошена пожаром 1514 года, а в 1547 так пострадала в огне, что была перенесена на новое место (сейчас там стоит храм Христа Спасителя) и стала именоваться Алексеевской. Возродил монастырь на старом месте у Остоженки царь Федор Иоаннович в 1584 году, но в начале XVII века, в Смутное время, он снова сгорел. Восстанавливался он уже на средства Михаила Федоровича Романова. В дальнейшем ансамбль претерпел еще множество изменений.

Монастырский собор именовался Зачатьевским, но главный престол его со временем был освящен во имя Рождества Богородицы. На хорах располагался придел Зачатия святой Анны, в трапезной – еще три придела. Каждое новое здание собора строилось с использованием фрагментов предыдущего, поэтому последний, выстроенный в 1805–07 годах, включал в себя разновременные части. В целом Зачатьевский собор нес в себе черты псевдоготического стиля, популярного в Москве начала XIX века и воспринимавшегося как «подражание старине».

Главный вход в монастырь осуществлялся через северные врата. Над ними в 1696 году на пожертвования стольника Римского-Корсакова возвели одноглавую церковь Спаса Нерукотворного Образа, украшенную наличниками с «разорванными фронтонами», одной из главных черт нарышкинского барокко. Наконец, в западной части монастыря при больнице и богадельне на средства вдовы полковника В.М. Головиной архитектор М.Д. Быковский в 1844–50 годах построил в византийском стиле храм Сошествия Святого Духа.

Монастырь был упразднен в 1924 году, здания заняли разные учреждения. Собор в 1930-х годах снесен, на его месте поставлено типовое здание школы, храм Сошествия Святого Духа перестроен, лишь надвратная Спасская церковь избежала серьезных изменений.

В 1991 году началось возрождение монастыря. В 1995 здесь снова появились монахини, отреставрирован храм Сошествия Святого Духа. После сноса здания школы встал вопрос о воссоздании Зачатьевского собора. После долгих дискуссий было решено не возвращаться к проекту М.Ф. Казакова, а создать новый вариант собора в русском стиле, на высоком подклете, внутри которого могут быть музеефицированы фрагменты фундаментов старых соборов XVI–XVIII веков. В процессе реставрации монастырского комплекса было обнаружено древнее монашеское кладбище, в котором археологами было сделано немало открытий. В 2010 году закончено строительство нового монастырского собора.

В 2018 году в Зачатьевском монастыре отреставрировали северный корпус келий и церковь Сошествия Святого Духа с больничным корпусом, построенные в XIX веке. Во время работ специалисты обновили штукатурное покрытие фасадов, покрасили стены, привели в порядок белокаменный цоколь и отмостки зданий. Кроме того, рабочие установили пандус на крыльце северного входа и заменили водосточную систему.

В 2020 году завершился еще один важный этап реставрации уникальной церкви Сошествия Святого Духа, на этот раз работы коснулись ее куполов и крестов. Специалисты бережно расчистили их металлические поверхности, устранили все дефекты, подготовили элементы к золочению и покрыли их сусальным золотом.