История этой уникальной усадьбы, расположенной в тихом уголке старой Москвы, документально прослеживается с 1689 года. После женитьбы на Евдокии Лопухиной Пётр I подарил владение неподалёку от Колымажного двора своему тестю - боярину Фёдору Авраамовичу. Тогда же здесь и были возведены большие каменные палаты в два этажа на подклете.

В 1718 году Лопухины попали в царскую немилость, палаты были конфискованы, и в них разместилась полотняная фабрика И. Тамеса. К этому времени относятся и первые переделки здания. Один из очевидцев даже удивлялся - мол, «никак не ожидал, чтобы хозяин фабрики мог устроить здесь такое заведение и привести его в столь цветущее состояние. Оно имеет 150 ткацких станков, за которыми работают почти исключительно одни русские и производят все, чего только можно требовать от полотняной фабрики».

Через десять лет, при Петре II, родовое гнездо возвращается к Лопухиным и они владеют усадьбой до 1763 года, когда хозяином старинных палат становится светлейший князь Г. Потёмкин. Интересно, что во времена Екатерины две усадьбы - голицынская (Волхонка, д.14/1) и Лопухиных, скорее всего, были одним владением. Во всяком случае, когда голицынский дворец преобразовывали в царский, Екатерина отдала указ соединить свою резиденцию с соседней теплым переходом. Во дворце Лопухиных в то время жила мать фаворита императрицы Григория Потемкина, и, по всей видимости, Екатерина хотела запросто общаться со своей (не так уж дальней) родственницей.

 В начале XIX века, сменив нескольких владельцев, усадьба переходит к графине В. А. Протасовой. При ней к восточному фасаду главного дома был пристроен портик с колоннами, украшенный гербом Протасовых на фронтоне, сохранившийся до наших дней. Позже усадьбой владели представители известных дворянских фамилий Богословских, Бахметьевых, Оболенских и, наконец, в начале ХХ века хозяйкой стала фрейлина императрицы М. М. Петрово-Соловово. После 1917 года в дом въехал военный отдел ВЧК, который позже сменил Институт К. Маркса и Ф. Энгельса. Затем здесь были устроены коммунальные квартиры, расселённые только в 1965 году, когда усадьбу передали Минтяжмашу СССР.

К 1970-м годам усадьба пришла в аварийное состояние - трещины на стенах главного дома, явившиеся следствием давней просадки фундамента, обломки ограды середины XVIII века… «Украшением» центрального партера перед главным фасадом являлось недостроенное здание городской трансформаторной подстанции. Вдобавок многочисленные внутренние перепланировки и утраты, уничтоженное оформление интерьеров. К этому времени относится первая фрагментарная реставрация главного дома по проекту, разработанному Центральными научно-реставрационными проектными мастерскими (ЦНРПМ), под руководством архитектора-реставратора Ирины Валентиновны Ильенко. Но эта реставрация затронула лишь отдельные элементы фасадов и интерьеров главного дома. Несущие конструкции укреплены не были.

В 1993 году ответственность за судьбу памятника взял на себя Международный Центр Рерихов, добившись прав заказчика. Тогда и началась полномасштабная научная реставрация усадьбы. Усилиями Людмилы Васильевны Шапошниковой, по поручению Святослава Николаевича Рериха, был создан Центр-Музей им. Н. К. Рериха, который и разместился в стенах старинной усадьбы.

В 1995 году руководителем всех реставрационных и проектных работ стала Ирина Давыдовна Любимова. В результате был разработан оригинальный проект реставрации, учитывающий многогранность архитектуры главного дома усадьбы, сформированной стилями XVII, XVIII и XIX веков. Коллективу реставраторов удалось гармонично сочетать в воссоздании и фасадов, и интерьеров разные эпохи. Дворовый (западный) фасад главного дома восстановлен в целом на период XVII века, с частичным сохранением архитектурных элементов XVIII столетия. В 2006 году на сохранившихся белокаменных фундаментах со всей возможной достоверностью воссоздано двухъярусное Красное крыльцо. Парадный восточный фасад отреставрирован в классических формах с шестиколонным портиком коринфского ордера.

Усадьба Лопухиных включена в туристическую Программу Правительства Москвы «Венок русских усадеб».