История этого великолепного дома-дворца началась в середине 1760-х годов, когда граф Матвей Федорович Апраксин купил несколько владений на Покровке, между Лепехинским (Дегтярным) тупиком и Барашевским переулком. Разобрав все существовавшие здесь постройки, Апраксин в 1766 году начал строительство нового усадебного дома, который был закончен и отделан уже к 1769 году.

Дом Апраксина представляет собой уникальный памятник елизаветинского барокко. Криволинейный в плане, с полукруглым выступом в центре и скругленными углами, дом отличается пышной декоративной пластикой главного и дворового фасадов – украшенные изящной лепниной наличники окон и фронтоны, колонны коринфского ордера, ниши первого этажа, оформленные лепными раковинами тонкой прорисовки, оригинальные круглые окна на дворовом фасаде - все это создает неповторимый облик одного из самых красивых московских особняков. С двух сторон главный дом фланкирован флигелями, которые изначально были одноэтажными, они соединяются с домом арками и переходами. К сожалению, имя создателя этого архитектурного шедевра до сих пор остается неизвестным – некоторые исследователи приписывают этот дом самому Бартоломео Франческо Растрелли или кому-то из зодчих его круга, некоторые связывают постройку дома с именем архитектора Дмитрия Ухтомского.

Заказчик усадьбы – граф Матвей Апраксин, в то время подпоручик лейб-гвардии Измайловского полка, приходился двоюродным внуком знаменитому адмиралу Федору Апраксину, сподвижнику Петра I. Владел он домом на Покровке недолго – в 1772 году продал усадьбу князю Дмитрию Юрьевичу Трубецкому. Новый владелец принадлежал к старинному и прославленному боярскому роду князей Трубецких, сам был гвардии капитаном, участником нескольких войн. Семья Трубецких переехала на Покровку из Кремля (их кремлевский дом был выкуплен казной для постройки на его месте здания Сената). Оттуда они перенесли в новую усадьбу и домовую церковь Благовещения.

Трубецкой надстроил усадебные флигели вторым этажом, а в 1783 году выстроил новый корпус с конюшней по дальней границе владения, в результате чего образовался замкнутый внутренний двор усадьбы. Видимо тогда же дом получил у московских обывателей неблагозвучное прозвище «дом-комод», а эту ветвь Трубецких стали называть «Трубецкие-комод».

Дом сильно пострадал от пожара в 1812 году, все его внутреннее убранство (которое, по всей видимости, было выполнено в стиле барокко и рококо) погибло в огне. Восстановлением дома занимался князь Иван Дмитриевич Трубецкой, унаследовавший усадьбу после смерти отца; фасад дома оставлен прежним, но интерьеры оформлены уже в стиле классицизма. Первая треть XIX века – время расцвета дома на Покровке. Это был один из самых известных домов Москвы, здесь часто устраивались балы и приемы, множество знатных и именитых людей бывало в доме у Трубецких. Хозяева дома состояли в родстве с семейством Пушкиных (Дмитрий Юрьевич Трубецкой был двоюродным братом Сергея и Василия Львовичей Пушкиных) и юный Александр Сергеевич неоднократно посещал этот дом и танцевал здесь на балах. Бывал он здесь и в поздние годы.

В середине XIX века усадьба постепенно стала превращаться в доходное владение, во флигелях были устроены квартиры, которые сдавались внаем. В 1861 году вдова Юрия Ивановича Трубецкого Ольга Федоровна продала усадьбу в казну, и здесь обосновалась IV Московская мужская гимназия, переведенная сюда из дома Пашкова (который был отдан под Румянцевский музей). Главный дом усадьбы был приспособлен под учебные помещения и пансион. Интерьеры дома переделаны (убранство 1810-х годов сохранилось только в парадном овальном зале и большой спальне), в частности, появились новые чугунные лестницы.

В гимназии в разные годы учились многие известные люди – философ Владимир Соловьев, режиссер Константин Станиславский, писатель Алексей Ремизов, ученый Николай Жуковский.

После революции 1917 года гимназию закрыли, домовую церковь упразднили. В доме были устроены коммунальные квартиры, также здесь располагались различные конторы. С 1990 года дом занимает Российский фонд милосердия и здоровья.

Большая часть подлинных интерьеров главного дома, в том числе и парадные помещения второго этажа, сохранились до наших дней.