В Москве долгое время сохранялись приходские кладбища: при каждой церкви был свой небольшой погост, на котором хоронили местных жителей. Со времён Петра I предпринимались попытки запретить захоронения в городской черте, но лишь при императрице Елизавете произошли первые реальные изменения. В рамках постепенного упразднения приходских кладбищ (окончательно они перестанут использоваться только после московской эпидемии чумы 1770–1771 года) было создано специальное кладбище для непривилегированных сословий – то есть, попросту говоря, для бедных. В качестве места была выбрана территория возле Марьиной рощи, где и появилось первое общегородское кладбище, открытое в 1750 году. Как и полагается, при некрополе была устроена кладбищенская церковь для отпевания и поминовения усопших – небольшой деревянный храм во имя святого Лазаря Четверодневного. По нему и всё кладбище стало именоваться Лазаревским.

Вскоре деревянная церковь обветшала, требовалось заменить её более капитальным зданием. И в 1782 году появился новый храмоздатель – президент Московского магистрата, титулярный советник Лука Иванович Долгов (его дом сохранился на проспекте Мира, 16), получивший разрешение на свои средства соорудить вместо деревянной церкви каменный трёхпрестольный храм, а также богадельню при нём. После смерти Долгова в 1783 году попечение о возведении кладбищенского храма взяла на себя его вдова Сусанна Филипповна, при которой в 1787 году строительство было завершено. Лука Иванович был торжественно похоронен внутри церкви, его мраморное надгробие в виде ангелов, парящих над облаками, сохранялось в интерьерах до ХХ века. Интересно, что родной брат Луки Долгова, Афанасий Иванович Долгов, тоже стал храмоздателем: на его средства была перестроена церковь иконы Божией Матери «Всех скорбящих Радость» на Большой Ордынке.

Главный престол храма был освящён в честь праздника Сошествия Святого Духа, а боковые приделы – во имя святого Лазаря (в память о старой церкви) и во имя святого апостола Луки (святого покровителя строителя храма – Луки Долгова).

Церковь строил архитектор Елизвой Назаров – автор целого ряда шедевров архитектуры классицизма в Москве. Есть, впрочем, версия, согласно которой Назаров лишь надзирал за строительными работами, а сам проект принадлежит Василию Баженову – в пользу этого говорит тот факт, что Баженов был женат на дочери Долгова. Над интерьерами также трудились мастера своей эпохи: росписи выполнил итальянец Антонио Клаудо (он же был автором сохранившихся росписей Большого собора Донского монастыря), иконы для иконостаса создал его соотечественник Джованни Скотти. Главный храм выполнен в виде круглой ротонды с двумя рядами окон (прямоугольными и круглыми), которая увенчана большим круглым фонарём с шарообразной главкой и крестом. Прямоугольная трапезная, изначально бывшая короткой, с запада заканчивается четырёхколонным портиком с двумя колокольнями по бокам. Наличие двух симметричных колоколен более характерно для католических церквей, нежели для православных – это делает Духосошественский храм уникальным в архитектурном аспекте.

В начале ХХ века возникла необходимость существенно расширить храм. По проекту архитектора С.Ф. Воскресенского в 1902–1904 году трапезная была увеличена на запад более чем вдвое, боковые фасады получили пилястровые портики. При этом западная входная композиция, включавшая портик с колоннадой и двумя колокольнями, была обмерена, разобрана и восстановлена на новом месте. В результате общие черты храма остались прежние, но его пропорции сильно изменились.

С 1914 года в храме на Лазаревском кладбище служил протоиерей Николай Алексеевич Скворцов – известный священник, профессор Московской духовной академии, председатель Церковно-археологического отдела Общества любителей духовного просвещения, автор множества трудов по истории Москвы и её памятников. Его перу принадлежит массивный труд «Археология и топография Москвы». В ночь с 14 на 15 июня 1917 года протоиерей Николай Скворцов был убит вместе со своей супругой в собственном доме при церкви: ранее он собирал средства для устройства детского приюта при храме – эти деньги и были целью убийц. Уникальный архив о. Николая сохранился и находится сегодня в Российской Государственной библиотеке.

В 1932 году храм Сошествия Святого Духа на Лазаревском кладбище был закрыт для богослужений, его последний настоятель, протоиерей Иоанн Смирнов, был позднее расстрелян на Бутовском полигоне. В здании разместилось рабочее общежитие, а затем в него въехали мастерские Театра оперетты. В 1934 году началось уничтожение Лазаревского кладбища, закончившееся его полным исчезновением – на его месте был разбит парк «Фестивальный». Здание церкви внешне почти не изменилось, но уникальные интерьеры с лепниной и иконостасами оказались полностью уничтожены, а само пространство храма было разгорожено на два этажа. Лишь в 1991 году начался процесс передачи церкви Сошествия Святого Духа общине верующих, завершившийся через несколько лет. В 2000 году рядом с храмом освящена часовня в память обо всех погребённых на бывшем Лазаревском кладбище.