Как и ряд других известных московских некрополей, Пятницкое кладбище появилось в 1771 году в рамках борьбы с эпидемией чумы. Хоронить в черте города запретили, новые места для погребения появились за Камер-Коллежским валом. При каждом кладбище сразу же ставили деревянные храмы для отпевания умерших. На кладбище за Крестовской заставой, близ Троицкой дороги (сегодняшний проспект Мира), в 1772 году была выстроена деревянная церковь во имя преподобной Параскевы Пятницы. Это дало название всему некрополю. В 1830–35 годах деревянное здание заменено каменным на новом месте и получило новое посвящение – во имя Троицы Живоначальной.

В наружной стене Троицкой церкви с юга сохранилось надгробие Федора Симеоновича Протопопова – настоятеля храма, при котором возведено существующее здание. Немалая часть денег на строительство была получена по завещанию купца Ф.В. Свешникова. Проект церкви в стиле ампир разработали архитекторы А.Г. Григорьев и Ф.М. Шестаков. К основному четверику храма с запада примыкает вытянутая трапезная, а вход отмечен трехъярусной колокольней. В трапезной освящено два боковых придела: преподобной Параскевы Пятницы (в память о старой кладбищенской церкви) и преподобного Сергия Радонежского. При въезде на кладбище было построено два симметричных дома причта с ампирной отделкой фасадов.

На месте старой деревянной Пятницкой церкви стояла часовня, вместо которой в 1916–17 годах на средства московского купца С.С. Зайцева была построена небольшая церковь во имя святого Симеона Персидского с фамильной усыпальницей храмоздателя. Она выдержана в псевдорусском стиле, увенчана одной главой и украшена стилизованными зубцами, имитирующими завершения кремлевской стены.

Наиболее древние из сохранившихся надгробий датируются 1820-ми годами. Пятницкое кладбище считалось в первую очередь купеческим. Так, недалеко от входа расположен фамильный склеп «водочных королей» Смирновых, созданный архитектором Г.А. Гельфрейхом. Но есть и дворянские захоронения: в частности, здесь похоронен московский генерал-губернатор, участник Отечественной войны 1812 года граф Ф.В. Ростопчин.

Троицкая церковь не закрылась после революции, хотя и лишилась части своего убранства во время изъятия церковных ценностей в 1922 году. Церковь святого Симеона Персидского, лишенная крестов и колоколов, стала складом кладбищенского инвентаря. После реставрации 1990-х годов на ее втором этаже создана часовня.