В 1692 г. Петр I поставил на высоком левом берегу Сенички, в отдалении от Яузы, Солдатскую слободу полка Ф.Я. Лефорта на 500 дворов. Она была распланирована вдоль реки двумя рядами узких прямоугольных кварталов с обычными для таких поселений маленькой величины деревянными дворами. 

Напротив середины южной границы слободы была возведена церковь Петра и Павла. Данное первое поселение получило наименование – Лефортово – и в дальнейшем закрепилось за всем районом. Однако сама слобода с переводом столицы в Петербург перестала использоваться по назначению и по указу 1714 г вошла в список мест для купеческого заселения. Но, как Преображенская и Семеновская слободы, это далекая окраина не привлекла купцов и заполнилась мелкими ремесленниками и беднейшими служащими различных ведомств.

В 1707 г. участок между Солдатской слободой и Яузой заняли деревянные корпуса Военного госпиталя, ставшего основным московским медицинским центром, выполняющим, в частности, и функции медицинского учебного заведения. К северу от Госпиталя, у Синички был устроен «аптекарский огород» для лекарственных трав.

Головинский сад (Лефортовский парк) был построен в 1703 г. по заказу генерал-фельдмаршала Фёдора Головина и был назван в честь советника Петра I Франца Яковлевич Лефорта. Он создавался по образцу знаменитого Версальского парка, поэтому современники также называли его «Версалем на Яузе». В 1722 г. Петр I приобрел головинскую усадьбу с намерением сделать из неё свою московскую резиденцию и переделать парк на голландский манер. В следующем году по его указу Николай Бидлоо начинает обустраивать парк, украшая его скульптурами, плотинами, каскадами и прочим убранством. В это время в парке проводятся огромное количество земляных работ, изменяются направления течения ручьев, появляются симметричные дорожки.

В 1730 г. в Лефортовской резиденции проводятся торжества по случаю коронации Анны Иоанновны. Императрица провозглашает Лефортово своей главной московской резиденцией и переименовывает её на немецкий манер в «Анненгоф». Существует легенда, что «Анненгофская роща» в парке появилась за одну ночь, когда по прихоти Анны Иоанновны были привезены и высажены взрослые деревья.

Для строительства летнего деревянного дворца императрица приглашает в Москву архитектора Бартоломео Растрелли, который возводит Летний Анненгоф в стиле барокко. А в 1736 г. из Кремля он переносит Зимний Анненгоф, чтобы Анна Иоанновна могла проживать в резиденции круглогодично. Помимо дворцов Растрелли активно занимается парковой зоной.

Прежний парк становится Нижним садом, который дополняется Верхним, украшенным скульптурами отца Растрелли. Дворцы и каскад прудов объединяются с помощью центральной оси парка длиной более километра. В 1742 г. Елизавета Петровна возвращает парку название «Головинский сад», а также делает его открытым, то есть доступным для посещения простыми людьми. При ней в парке появляются новые строения: театр «Оперный дом», церковь Воскресения Христова и дворец по проекту Ивана Коробова и Бартоломео Растрелли.

В 1773 г. началось строительство нового дворца для Екатерины II по проекту князя Петра Макулова и архитектора Антонио Ринальди. Он был закончен в 1796 г. и стал самым крупным на тот момент зданием в Москве. Отделкой фасадов и интерьеров занимался Джакомо Кваренги, а над лепниной работал Франческо Кампорези. 

Крупнейшее в Москве дворцовое сооружение зрелого классицизма возводилось как московская резиденция императрицы Екатерины II. В долгой строительной истории здания участвовали многие московские и петербургские зодчие. Облик главного фасада определил Д. Кваренги, создав уникальную в архитектуре Москвы широкую лоджию с протяженной колоннадой из 16 коринфских колонн, сложенных из серого камня.

Павел I после смерти Екатерины II отдал парк и дворцы военным.

Екатерининский дворец превратился в Екатерининские казармы полицейского полка Николая Архарова, а на территории парка появились многочисленные плацы.

После смерти Павла I парк остался в ведомости военных и ни один из следующих императоров более не жил в лефортовских дворцах. В 1856 г. в бывшем Екатерининском дворце прошли торжества по случаю коронации Александра II.

Восстановленный после Отечественной войны комплекс был оформлен Осипом Бове и передан кадетскому корпусу. 

В 1904 г. территория парка сильно пострадала во время урагана.

В советское время вся территория парка была отдана дому офицеров Московского военного округа. В 1932 г. в здании Екатерининского дворца была размещена Военная академия бронетанковых войск, ныне Общевойсковая академия Вооружённых Сил Российской Федерации.

В 1934 г. в парке был построен стадион.