В августе 1356 г. корабль митрополита Киевского и всея Руси Алексия был застигнут бурей. Святитель молился перед образом Спасителя и дал обет построить храм. И «от того часа ветри и море от волнениа своего престаша, и бысть тишина велиа...».

По возвращении Алексий основал монастырь на высоком берегу Яузы. Был построен деревянный Спасский храм: в день перенесения Нерукотворного образа Спасителя корабль пристал к берегу. Первым настоятелем обители стал ученик Сергия Радонежского преподобный Андроник.

В 1420-х гг. был возведен Спасский собор — древнейшая каменная постройка Москвы за пределами Кремля. В росписи принимал участие инок Андрей Рублев. Его росписи, кроме остатков травного орнамента в алтаре, погибли в пожаре 1812 г. Здесь Рублев и был похоронен. Последним видел надгробие историк Г.Ф. Миллер в конце XVIII в. Считается, что Андрей Рублев и Даниил Черный были погребены под колокольней, разобранной при строительстве новой. Их могилы были утрачены.

В нач. XVI в. повелением Ивана III построена одностолпная Трапезная палата, одна из первых в русском зодчестве.

В 1690 г. выстроено лаконичное двухэтажное здание Настоятельских покоев.

На рубеже XVII и XVIII вв. Евдокия Феодоровна, первая жена Петра I, построила трехъярусную церковь во имя Архистратига Михаила, ставшую усыпальницей Лопухиных. Строительство началось в 1691 г., но из-за ссылки царицы было приостановлено. Освящена церковь была только в 1739 г.

Главной утратой монастыря является огромная (72,5 м. — всего на 8,5 м. ниже Ивана Великого) надвратная колокольня, построенная в 1795-1803 гг. Родионом Казаковым — учеником и однофамильцем М.Ф. Казакова. Она стала доминантой района, но в нач. 1930-х гг. была разобрана на кирпич.

В 1810-1816 гг. построено здание Духовного училища.

В праздник Спаса у стен монастыря проводились ежегодные народные гуляния. Обитель славилась прекрасным хором — слушать его приходил С. Рахманинов.

После 1917 г. монастырь был закрыт и передан в ведение Московской ЧК. До 1922 г. он использовался как место заключения, позже здесь были устроены «пролетарские квартиры для рабочих Рогожско-Симоновского района» и колония для беспризорных. Вместе с колокольней было уничтожено кладбище, в т. ч. могилы родоначальника русского театра Ф. Волкова, генерала В. Лопухина, благотворителей П. Демидова, Д. Горихвостова, коллекционера-нумизмата П. Зубова, князей Трубецких, Барятинских, Толстых. Уничтожены были и памятники работы известных скульпторов, в т. ч. И. Витали.

После войны началась реставрация (Л. Давид, Б. Альтшуллер, С. Подъяпольский, М. Циперович, П. Барановский, Г. Сенатов). Восстановили подлинные формы Спасского собора, Трапезной палаты, других построек.

В 1960 г. здесь открылся Музей древнерусской культуры и искусства им. Андрея Рублева. Сейчас экспозиция занимает все отреставрированные и доступные для осмотра помещения Трапезной палаты и церкви Архангела Михаила. В Настоятельском корпусе размещается выставочный зал.